深圳保温护角专用胶 PDE4抑制剂：特应皮的靶向抗新选择

　　特应皮（AD）是种慢、症皮肤病，以剧烈瘙痒和湿疹样皮损为主要特征，严重影响生活质量。其发病机制涉及遗传、皮肤屏障、疫及环境等因素。磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂通过调节环磷酸腺苷发挥抗作用，展现出广阔应用前景。

　　图1.促状态：cAMP水平降低可阻止PKA和Epac1/2的激活，致NF-κB活增强并诱促介质。此外，PKA对pCREB的激活减少，致抗介质表达降低。

　　缩略语：AC：腺苷酸环化酶；PDE4：磷酸二酯酶4亚型；PKA：蛋白激酶A；Epac1/2：由cAMP激活的交换蛋白1/2；pCREB：磷酸化cAMP反应元件结蛋白；NF-κB：核因子κB。

　　PDE4抑制剂的作用机制 PDE4的生物学

　　磷酸二酯酶（PDEs）族负责水解细胞内二信使cAMP和cGMP。其中PDE4特异水解cAMP，将其转化为活的5'-AMP。cAMP参与调控疫细胞活化、症介质释放等多种细胞。在症细胞中，cAMP升可通过激活PKA和CREB等通路，抑制NF-κB介的症反应，下调促细胞因子产生。特应皮（AD）患者外周单核细胞中PDE活显著升，致cAMP水平降低，促使细胞处于促状态；AD皮损中cAMP水平也较非皮损区明显下降。

　　PDE4的亚型

　　PDE4族包含四个亚型：PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D。PDE4A、PDE4B和PDE4D广泛表达于淋巴细胞、单核细胞等症细胞，而PDE4C主要分布于骨骼肌、肾脏等外周组织。PDE4B在TNF-α产生中起关键作用，PDE4D参与T细胞活化和细胞因子产生。AD患者皮损成纤维细胞中所有PDE4亚型表达均显著升，为靶向PDE4疗AD提供了病理生理学基础。

　　作用机制

　　PDE4抑制剂通过竞争结PDE4催化结构域，抑制cAMP水解，升细胞内cAMP水平。升的cAMP激活PKA，进而磷酸化CREB以增强抗介质转录，同时抑制NF-κB活化，减少TNF-α、IL-4、IL-13等多种促因子产生。在AD疗中，PDE4抑制剂具有多靶点特：不仅抑制Th2型症，还调节Th1、Th17和Th22通路，疫失衡；同时可直接作用于角质形成细胞，上调皮肤屏障相关蛋白表达；并通过抑制感觉经元活动直接缓解瘙痒。

　　图2.PDE4抑制剂的作用机制：PDE4被抑制后，细胞内cAMP水平升，致PKA和Epac1/2激活，进而抑制NF-κB。此外，pCREB水平增加，促进抗介质的产生。

　　已上市PDE4抑制剂

　　目前已获批用于疗特应皮的PDE4抑制剂均为外用制剂，分别为克立硼罗、罗氟司特和地法米司特。

　　克立硼罗

　　克立硼罗是全球款获批用于特应皮的外用磷酸二酯酶4抑制剂，已在、美国、欧盟等地获批用于3月龄及以上轻中度患者。

　　关键III期研究显示，疗4周后克立硼罗组研究者静态整体评估（Investigator’s Static Global Assessment）成功率显著优于赋形剂组，瘙痒中位时间为4-5天。在和日本患者中，湿疹面积和严重程度指数总分较基线下降59.92。维持疗可显著延长次时间。在3至24月龄婴幼儿中，疗特征与2岁以上患者致。

　　安全面，常见不良反应为用药部位灼感或刺痛感（发生率约4.4），多为过。未发现皮肤萎缩、毛细管扩张等糖皮质激素常见不良反应。全身吸收率低，系统暴露风险小，需常规实验室监测。

　　罗氟司特

　　罗氟司特为强PDE4抑制剂，口服制剂于2010年获批用于慢阻塞肺。因其对PDE4的抑制作用强度约为克立硼罗的100-1000倍，研发转向外用制剂。外用罗氟司特膏于2022年7月在美国获批用于斑块状银屑病，2024年7月获批0.15膏用于6岁及以上轻中度特应皮患者，于同年10月批准0.05膏用于2至5岁儿童。

　　关键III期研究中，疗4周后罗氟司特0.15组验证研究者整体评估成功率显著优于赋形剂组（32.0 vs 15.2和28.9 vs 12.0，P<0.0001），湿疹面积和严重程度指数75应答率亦显著，瘙痒在次用药后24小时内即可观察到。在2至5岁儿童中，0.05组验证研究者整体评估成功率为25.4，显著于赋形剂组的10.7（P<0.0001）。长期扩展研究显示疗可维持52周以上。

　　安全面，整体耐受良好，不良事件多为轻中度。6岁及以上患者常见不良反应为头痛（2.9）、恶心（1.9）、用药部位疼痛（1.5）等；2至5岁儿童常见为上呼吸道感染（4.1）、腹泻（2.5）等。与口服制剂相比，外用罗氟司特胃肠道反应风险显著降低。该药主要通过肝脏CYP3A4和CYP1A2代谢，PVC管道管件粘结胶中重度肝损害患者禁用。

　　地法米司特

　　地法米司特由大塚制药自主研发，是种对PDE4B亚型具有强抑制作用的选择PDE4抑制剂，于2021年9月在日本次获批用于2岁及以上轻中度特应皮患者，后扩展至3月龄以上婴幼儿。

　　成人III期研究中，疗4周后地法米司特1软膏组研究者整体评估反应率达38.46，显著于赋形剂组的12.64（P<0.0001）；小儿III期研究中，0.3组和1组研究者整体评估反应率分别为44.58和47.06，显著于赋形剂组的18.07（P<0.001）。52周长期研究中，成人和小儿累积反应率分别达34.94和52.50。

　　安全面，地法米司特耐受良好，成人作用发生率约4.3，小儿约6.5，婴幼儿约2.4，常见为毛囊、素沉着障碍等，严重作用罕见。全身吸收程度低，药浓度维持在较低水平，主要通过CYP3A4和CYP1A2代谢，代谢物经胆汁随粪便排泄。

　　在研PDE4抑制剂

　　处于临床开发阶段的口服或外用PDE4抑制剂见下表深圳保温护角专用胶，其中总结了这些在研药物的关键特征。

　　表1.疗特应皮的在研PDE4抑制剂

药物名称/代号

PDE4特征

IC50值

剂型

研发阶段

研发机构

克立硼罗

非选择PDE4抑制剂

74 nM

外用

奥力斯    万能胶生产厂家    联系人：王经理    手机：13903175735（微信同号）    地址：河北省任丘市北辛庄乡南代河工业区

已批准

Anacor Pharma

罗氟司特

非选择PDE4抑制剂

0.2-0.7 nM

外用

已批准

Altana Pharma

地法米司特

PDE4B/PDE2选择抑制剂

11.2 nM

外用

已批准

大塚制药

Orismilast

(LEO-32731)深圳保温护角专用胶

PDE4B/D选择抑制剂

3-104 nM*

口服

IIb期

LEO Pharma/

Union Therapeutics

Mufemilast

(Hemay005)

非选择PDE4抑制剂

80-120 nM

口服

II期

天津和美药业

Lotamilast

(E6005/RVT-501)

非选择PDE4抑制剂

2.8 nM

外用

II期

Dermavant Sciences/

Eisai

LEO-29102

非选择PDE4抑制剂

5 nM

外用

II期

LEO Pharma

PF-07038124

PDE4B2选择抑制剂

0.5 nM

外用

II期

辉瑞制药

AWD-12-281 (GW842470X)

非选择PDE4抑制剂

9.7 nM

外用

II期

GSK

DRM02

PDE4A/B/D选择抑制剂

0.6-14 μM

外用

II期

Dermira

　　*注：根据不同PDE4亚型测定结果有所差异

　　Orismilast有望成为款疗特应皮（AD）的口服PDE4B/D选择抑制剂。IIb期研究纳入233例中重度AD患者，疗16周后，Orismilast 20 mg组和40 mg组达到IGA 0/1且≥2的患者比例分别为26.3和30.9，显著于安慰剂组的9.5；瘙痒在疗1-2周即可观察到。其对IL-13的抑制作用强于阿普司特。常见不良事件为轻中度胃肠道反应和头痛，多发生在疗初几周。

　　Mufemilast为非选择PDE4抑制剂，正在开展AD的II期研究。PF-07038124为外用PDE4B2选择抑制剂，采用“软药”设计以降低系统风险，IIa期研究显示其显著EASI评分且耐受良好。

　　Lotamilast已在日本完成II期研究，0.2软膏疗12周显著AD病情，系统暴露低。

　　PDE4抑制剂的不良反应与亚型分布相关，PDE4D在胃肠道表达，与恶心、呕吐密切相关；PDE4B是抗主要靶点。Orismilast虽选择抑制PDE4B/D，仍可见轻中度胃肠道反应，进步优化亚型选择有望获益-风险比。

　　结语

　　外用PDE4抑制剂的发展是AD疗域的重要进步，为患者提供了安全有的非甾体类抗选择。

　　临床应用中，此类药物特别适用于对糖皮质激素存在恐惧或需在面部、褶皱区等敏感部位长期用药的患者，既可用于急发作疗，也可用于长期维持。与传统药物相比，PDE4抑制剂皮肤萎缩风险，黑框警告，长期安全良好。

　　不同PDE4抑制剂在力、亚型选择和药代动力学上存在差异，罗氟司特抑制力强，起快速；地法米司特对PDE4B选择，有望在疗与安全间取得平衡；Orismilast作为口服PDE4B/D选择抑制剂，有望为中重度患者提供新选择。

　　未来发展向包括优化亚型选择以耐受，探索与JAK抑制剂等联应用，加强特殊人群研究，评估长期用药对皮肤屏障和疫稳态的影响。随着研究入，PDE4抑制剂有望为多AD患者带来疗获益。

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